8.3 Regulación de la transcripción en organismos eucarióticos

8.3 Regulación de la transcripción en organismos eucarióticos.

Los tipos de señales que pueden alterar la transcripción de un gen pueden ser:

Señales hormonales que interaccionan con un receptor de la membrana. En la mayoría de los casos, la señal externa provoca la aparición del segundo mensajero intracelular. La cascada de transducción de señal subsiguiente produce un regulador de transcripción específico.
En el caso de las hormonas asteroideas, el receptor está dentro de la célula y es el conjunto hormona-receptor el que actúa de regulador.

Activadores transcripcionales

Los activadores son la proteínas que se van a unir a los elementos distales (SDE y potenciadores) para activar la transcripción. Son específicos de unos pocos promotores —por lo que no estarán en todos los tipos celulares—, reconocen entre 6 y 14 pb en el promotor y suelen tener dos dominios estructurales:

• El dominio de unión a DNA (DNA binding domain) , que consta de 60 a 100 aminoácidos consecutivos.
• El dominio de activación de la transcripción que consta de 30 a 100 aminoácidos que no tienen por qué ser consecutivos.
• La presencia de estos dominios las convierte en proteínas modulares en las que el dominio de unión y el de activación pueden funcionar independientemente.

.- Coactivadores y correpresores

 

 

La acción de un activador de transcripción (o de un represor) puede ejercerse directamente sobre el complejo basal (bien sobre la RNA-polimerasa, alguno de los TFII o los TAF_II), o a través de una molécula intermediaria que puede ser un coactivador o un correpresor.

Se denomina coactivador si ayuda a activar la transcripción. Un mismo coactivador puede recibir señales de distintos activadores para transmitirlos hacia el complejo del promotor basal.

Se denomina correpresor si ayuda a inactivar el promotor. Los correpresores pueden tener actividad desacetilasa, con lo que hace que el DNA se una con más firmeza a los nucleosomas, inactivando el promotor porque no puede ser reconocido por los factores generales de transcripción. Entre los más conocidos podemos encontrar SMRT (correpresor del receptor de hormonas tiroideas) y N-Cor (correpresor del receptor hormonal nuclear), formados por un único péptido.

Transactivadores

Son aquellos que directamente ejercen su acción interaccionando con el complejo de iniciación formado en el promtor basal, bien sobre la propia polimerasa o, más normalmente, sobre una de las TAF o de los TFII, para activar o reprimir la transcripción, puesto que no son actividades excluyentes.

Potenciadores

 

La mayoría de los ejemplos anteriores son reguladores del tipo SDE (secuencias distales específicas). Pero la fuente de regulación más potente es al de los elementos distales: los potenciadores (enhancers o intensificadores). Su función es la de amplificar la transcripción del promotor incluso más de 1000 veces. Los hay específicos del tejido —sólo activan la transcripción de su gen en determinados tejidos—, específicos de la etapa de desarrollo e inducibles por alguna señal externa como hormonas, metales pesados, choque térmico, infección viral, etc. Necesitan la mediación de un coactivador.

Silenciamiento de genes

 

La unión inespecífica de proteínas reguladoras es un problema importante en los organismos con genomas grandes. Para combatirla, los eucariotas han hecho que los genes tengan en torno a 5 dianas para proteínas reguladoras diferentes. Esta estrategia es útil para los activadores de la transcripción porque es una estrategia eficiente y ahorra esfuerzo. Una estrategia similar no es factible con los inhibidores de la transcripción, por lo que se da poca regulación por silenciamiento.

El silenciamiento de un gen puede ocurrir por:

• la inactivación por interacción con un regulador
• el silenciamiento génico postranscripcional (PTGS, también denominada cosupresión o extinción génica)
• la metilación del DNA en vertebrados (directamente ligada al superenrollamiento y al silenciamiento).

 Inactivación mediante una proteína reguladora

Se consigue uniendo una proteína reguladora a cualquiera de los distintos elementos que forman los promotores.

Los que reconocen los elementos distales

• el silenciador específico de tejido (tse): se encarga de silenciar en cualquier célula los genes que son específicos de células hepáticas
• las hormonas esteroideas comentadas anteriormente
• el gen Pit-1

Los que reconocen los elementos proximales

• la proteína CDPC: recibe el nombre de «desplazamiento de CAAT» porque impide que la caja CAAT sea reconocida por sus proteínas específicas

Los que reconocen el promotor basal

• el represor global Dr1/DRAP1: es un heterodímero que se une a TBP para evitar que interactúe con TFIIB

Silenciamiento por metilación

 

 

No todos los organismos tienen el DNA metilado. En los mamíferos, el DNA metilado forma heterocromatina a la que no pueden acceder los factores de transcripción. Por tanto, los genes metilados no se pueden transcribir ni tan siquiera residualmente. Se trata de un mecanismo muy eficiente de silenciamiento génico que, además, disminuye la cantidad de DNA que los factores de transcripción y la RNA-polimerasa tienen que rastrear para buscar los promotores.

Algo menos del 5% de las citosinas se encuentran metiladas en el genoma. De ellas, la más abundante es la 5-metil-citosina. Esta metilación aparece casi exclusivamente sobre la secuencia CG en lo que se denomina islotes CpG. Los islotes CpG son secuencias de aproximadamente 1 kpb cuya riqueza en el doblete CpG es mayor que en el resto del genoma. Los genes se expresan muy intensamente cuando sus islotes CpG están poco metilados (hipometilados), mientras que no se expresan si están hipermetilados.

Es muy frecuente que a este tipo de regulación se le denomine regulación epigenética.

BIBLIOGRAFIA

Antologia- Biologia Molecular